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文献分享 | 运用离子组学手段探究衰老的秘密

作者：上海阿趣生物科技有限公司 2021-09-14T09:49 (访问量:8316)

文章标题：Systematic age-, organ-, and diet-associated ionome remodeling and the development of ionomic aging clocks

发表期刊：Aging Cell

发表时间：2020年5月

影响因子：7.238

研究背景

生命是永恒不变的话题，所以衰老的秘密自古以来也是研究者们孜孜不倦研究的重点。

我们知道从分子到组织的所有层面的系统性有害变化都与衰老相关，进而导致功能逐渐衰退。在衰老过程中，生物体会积累包括内在的生物过程中的错误到外在饮食或环境等因素的影响在内的各种形式的损伤和其他有害变化。而这些内在和外在的风险因素会干扰正常生理功能，关于这些风险因素所导致基因组、表观基因组、蛋白质组、转录组和代谢组的改变已经被很多研究者广泛报道。然而构成人体的60多种元素，其中既有Na、K、P之类的常量元素，也有Mn、Fe、Zn之类的微量元素，但关于它们的报道却是近几年才逐渐引起。今天BIOTREE为大家带来Vadim N. Gladyshev团队关于衰老与离子组变化的报道。

研究过程及结果

1.离子在各器官中的分布较为稳定

作者选择了3个月至35个月期间共计16个时间点小鼠的八种器官（脑、肺、心、睾丸、肝、肌肉、胰腺和肾）中的13种元素（Na、Mg、Ca、P、S、K、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、Se、Mo）使用ICP-MS进行离子组检测（图1a）。

图1 小鼠组织离子表达状态总览

在整个生命过程中，大部分的离子在各个器官间的分布是较为稳定的。从PCA可以看出，所有样本整体是按照器官间的差异进行的聚类，不同器官间存在较为明显的离子分布差异，而随着年龄的变化则不太明显。其中值得注意的是以知更鸟蛋蓝（Robin’s egg blue）所代表的肝脏样本存在较为广泛的分布，说明肝脏中的离子分布具有更高的多样性，作者进一步查看了那些离群较远的样本，发现均属于30-35个月的大龄小鼠，很可能相当于其他的器官而言，肝脏更容易受年龄的影响（图1b）。图1c则进一步展示了不同离子在器官中分布的层次聚类热图，可以很明显的发现同一种元素的的不同同位素大部分聚类在一起，说明哺乳动物对于元素的利用基本上是不区分同位素的，大部分过度金属也聚类在一起。值得注意的是，Ca和Mg在肌肉中有较高的含量这和前人的报道也是一致的。

2.生物体内不同离子间存在相互关系

图2 跨器官的元素组成特征

为了分析生命周期内各种元素之间的相关性，作者对不同离子计算了相关性。可以看到Mg、S、P、K聚成一个显著相关的数据簇，这可能是由于生物体当中这些元素都有较高的含量。除此之外，Mn、Cu、Zn和Mo又聚集成了一个簇，Na和Ca也聚集成了一个簇，这很可能是由于生物体中的钠钙交换有关，神经元细胞在吸收钠离子时会释放钙离子，以避免细胞内钙积累（图2a）。从PCA上则可以发现，Mn、Ca、Cu和Zn聚集在图的中央，这些离子在周期表中同属一个周期，生物体内也大多属于二价态，很可能也暗示着生物体对于这些元素利用的相关性（图2b）。

3.年龄与组织中离子变化的关系

图3 元素随年龄的变化规律

显而易见的是，绝大多数离子在大多数器官中都会随着年龄而降低，诸如Zn,Cu, Se, Mn, Mg, P, S, K之类的元素，都会在老年发生系统性获得缺乏，当然也有些离子在部分器官中随着年龄的增加而增加，比如肾脏和肌肉中的钙水平，以及胰腺和睾丸中的铁水平（图3a）。除此之外，可以看到绝大多数器官中离子的变异系数也会随着年龄增加而增加，这一现象与随着年龄的增长组织内稳态的破坏是一致的（图3b）。

但是肺和睾丸呈现相反的情况，可以看到铁在睾丸中含量和变异系数会随着年龄增加而增加，在肺中则恰恰相反，肺部铁的主要来源是血清，因此铁的减少可能是该器官血流量减少的标志。在睾丸中观察到相反的表达模式，很可能是高铁引起的氧化损伤所导致（图3c）。此外还可以发现在极大年龄的小鼠睾丸中发现了极端上升的钙水平，因此巨大钙化很可能只在年龄很大的时候才会发生（图3d）。

4.热量限制对组织中离子分布的影响

图4 热量限制对离子组的影响

热量限制（Calorie restriction CR）是对小鼠长寿进行干预的经典因素之一，作者使用热量干预来研究小鼠的寿命的影响。图4a中可以发现无论是肾脏还是肌肉组织中离子的分布均与年龄明显相关，不同年龄的小鼠呈现明显的衰老轨迹，有趣的是CR组整体分布与较年轻的正常饮食小鼠更相似，说明CR至少在器官元素组成方面有使小鼠年轻化的作用。作者随后通过威尔科克森符号秩检验来分析正常饮食和CR组间离子含量是否存在显著差异，值得注意的是Co在大部分组织中都存在显著差异（图4b）。此外可以发现Cd的含量会随着热量限制在大部分器官中降低，这可能是因为小鼠体内大部分Cd的摄入均来自食物摄入，同时体内缺少Cd代谢途径，因此随着热量限制，食物量减少而导致（图3c）。

5.器官年龄标志物的选择

图5 不同组织年龄的离子生物标志物

研究结论

最后作者尝试用离子组数据来预测小鼠不同器官衰老的生物标志物。通过弹性净回归，构建了生物标志物组合，可以发现脑、心、肝、肺和肌肉中数据拟合情况不好，无法构建衰老预测模型。而对于肾、胰和睾丸则分别构建了包含Na、Cu、Zn等12种元素（肾）；Na、P、S、Zn和Cd等15种元素（胰）；Na、P、S和K等16种元素（睾丸）的生物标志物组合。

离子组学技术手段已经成为继代谢组学之后又一新鲜的研究领域，百趣生物期待和您一起探索更多未知的秘密。

文献原文

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