肠隐窝-绒毛结构可以在不含有其它影响因素的情况下，单独对原代上皮组织进行调控机制的研究^【1】。2009年，荷兰科学家Hans Clevers团队在体外成功地将小鼠Lgr5+肠道干细胞培养成小鼠小肠类器官（mSIOs），这种类器官模型重现了隐窝样区域和绒毛样上皮区域的三维结构。mSIOs的培养可以通过iPSCs或ESCs来诱导分化，也可以取小肠的隐窝干细胞来诱导分化。通过一系列的优化条件摸索，已经能够准确地模拟小鼠小肠上皮的生理情况，并且在体外长期培养，目前已经广泛应用于疾病模型、再生医学等相关研究。

而对于人源小肠类器官（hSIOs）培养的探索仍在进行中，虽然已经有了一些可以长期培养的hSIOs模型，但这些技术尚不成熟，除了原代细胞提取方法和维持细胞活性等技术困难外，如何准确地模拟细胞类型的多样性，并且促进hSIOs广泛地出芽，依然是hSIOs培养的瓶颈^【2】。

基于以上因素，2022年Hans Clevers团队在hSIOs培养基中添加了IL-22进行hSIOs培养基的优化（图1）。利用优化后的hSIOs模型，探索了IL-22对hSIOs中各种类型上皮细胞的诱导效果和基因表达的影响。

图1. hSIOs 的培养模型示意图^【3】

hSIOs培养基配方

成熟的hSIOs在整个类器官结构中分散表达潘氏细胞（Paneth cell）, 肠内分泌细胞（enteroendocrine cell）, 杯状细胞（goblet cell）（图2）。添加 IL-22后分化出的潘氏细胞主要位于芽底部，这与体内定位于肠隐窝的潘氏细胞相吻合。肠道中的潘氏细胞对于调节机体的防御功能至关重要^【4】，在hSIOs中，潘氏细胞是肠道抗菌肽（如溶菌酶和防御素）的主要生产者，而IL-22是形成潘氏细胞所必需的细胞因子，敲除IL-22^【5】或敲除IL-22Ra1^【6】的小鼠会有明显的潘氏细胞缺失；随后的研究也表明了PI3K/AKT/mTOR信号通路对于IL-22诱导的人潘氏细胞形成至关重要。值得注意的是，mSIOs培养基中不需要额外添加IL-22来诱导形成潘氏细胞^【7】，这也进一步证明了hSIOs与mSIOs的培养过程中需要选择不同的培养方式。

图2. 添加IL-22培养的成熟hSIOs中，存在多种类型细胞。潘氏细胞 (LYZ), 肠内分泌细胞 (CHGA), 杯状细胞 (PAS)^【3】

IL-22能够诱导增加hSIOs中潘氏细胞的数量，以及促进AMP在所有细胞类型中的表达，在通过PI3K / AKT / mTOR轴诱导人类潘氏细胞分化程序中有着重要的作用。多种细胞构成的人类肠道类器官(HIO)技术为功能建模和修复人类肠道发育中的遗传缺陷^【8】、以及建立慢性疾病模型（如炎症性肠病）^【9】提供了研究的模型和可靠的平台。

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参考文献

【1】Sato T, Vries R G, Snippert H J, et al. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche[J]. Nature, 2009, 459(7244): 262-265.

【2】Pleguezuelos‐Manzano C, Puschhof J, van den Brink S, et al. Establishment and culture of human intestinal organoids derived from adult stem cells[J]. Current protocols in immunology, 2020, 130(1): e106.

【3】He G W, Lin L, DeMartino J, et al. Optimized human intestinal organoid model reveals interleukin-22-dependency of paneth cell formation[J]. Cell Stem Cell, 2022.

【4】Bevins C L, Salzman N H. Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis[J]. Nature Reviews Microbiology, 2011, 9(5): 356-368.

【5】Chiang H Y, Lu H H, Sudhakar J N, et al. IL-22 initiates an IL-18-dependent epithelial response circuit to enforce intestinal host defence[J]. Nature communications, 2022, 13(1): 1-19.

【6】Gaudino S J, Beaupre M, Lin X, et al. IL-22 receptor signaling in Paneth cells is critical for their maturation, microbiota colonization, Th17-related immune responses, and anti-Salmonella immunity[J]. Mucosal immunology, 2021, 14(2): 389-401.

【7】Gaudino S J, Beaupre M, Lin X, et al. IL-22 receptor signaling in Paneth cells is critical for their maturation, microbiota colonization, Th17-related immune responses, and anti-Salmonella immunity[J]. Mucosal immunology, 2021, 14(2): 389-401.

【8】DEKKERS, Johanna F., et al. Characterizing responses to CFTR-modulating drugs using rectal organoids derived from subjects with cystic fibrosis. Science translational medicine, 2016, 8(344): 344ra84-344ra84.

【9】WELLS, James M.; SPENCE, Jason R. How to make an intestine. Development, 2014, 141(4): 752-760.

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