文章标题：Alterations in the Gut Virome in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus
发表期刊：Gastroenterology
发表时间：2021年6月
影响因子：22.68
肥胖和2型糖尿病(T2DM)患病率的不断升高一直是全球公共卫生的挑战，据估计，2016年全球有6.5亿肥胖患者。肥胖能引起2型糖尿病和心脑血管疾病等疾病的发生，虽然前期的研究已经报道肥胖和T2DM的发生和肠道细菌组成的变化有关，但是肠道中病毒的变化对T2DM的影响还不清楚。香港中文大学的Siew C Ng教授团队发表文章分析了肥胖个体中患T2DM和不患T2DM患者肠道病毒改变特征。具体的研究内容我们一起来看一下吧。
本研究从香港和昆明招募了229名成年受试者（肥胖128人，瘦且健康对照组101人），整理样本的地区、性别、年龄、T2DM等相关信息，收集粪便样本并基于鸟枪法宏基因组测序技术进行宏基因及宏病毒组的检测分析。
1.肥胖患者的肠道病毒多样性有明显的变化
从肥胖和瘦且健康对照组的病毒的α多样性指数来看，肥胖组的肠道病毒群丰度(Chao1)低于瘦且健康对照组(p = .0076，图1A)。然而，肥胖组和瘦且健康对照组之间的病毒多样性(Shannon)变化不显著(p = .049，图1B)。
为此，进一步比较了地理因素对肠道菌群的影响。研究发现，HK队列肥胖者的α多样性(Chao1和Shannon)低于瘦且健康对照组。相比之下，在KM队列中，肥胖者和瘦且健康对照组之间的肠道病毒多样性没有显著差异。PCoA分析显示，与瘦对照组相比，HK队列肥胖受试者肠道病毒谱的变化更显著。结果也进一步表明，肥胖在病毒变化过程中有重要作用，同时病毒的变化也受地域因素的影响；此外，对年龄和性别因素的考察发现，两者对病毒影响较小。在病毒序列中，有尾病毒目Caudovirales在肥胖受试者和瘦健康对照组的肠道病毒中占主导地位(图1C)。校正T2DM和队列因素后，发现有11种病毒在肥胖组中富集，其中Escherichia phage，Geobacillus phage和Lactobacillus phage的相对丰度最大。
图1.肥胖患者肠道病毒多样性结果
2.糖尿病可导致肥胖病人肠道病毒改变
通过比较Ob-non-T2组（肥胖非糖尿病）、ObT2组（肥胖糖尿病组）和瘦健康对照组的α多样性，发现Ob-non-T2组和瘦健康对照组的Chao1指数和Shannon多样性指数没有显著变化(图2B)；ObT2的Chao1指数显著降低(图2A)。同时，ObT2中的病毒丰富度和多样性在HK队列中降低，但在KM队列中变化不明显，表明地理因素可能与肠道病毒变化有关。此外，从PCoA分结果可看出，ObT2与 Ob-non-T2组和瘦健康对照组明显分开，也进一步表明ObT2的肠道病毒组成发生了变化(图2C)。进一步对药物的研究发现，降血糖和血脂药物对肠道病毒的影响较少。最后也发现了17种与ObT2相关的病毒（图2D），如在ObT2中增加的Micromonas pusilla virus 和Cellulophaga phage等，以及减少的Bacteroides phage 和Hokovirus 等；另外，也发现了28种与糖尿病相关的病毒；由图2E可看出，肥胖和ObT2没有共有的差异病毒，且与ObT2相关的差异病毒都来自T2DM。
图2.Ⅱ型糖尿病对肥胖患者肠道病毒影响结果
3.肥胖和T2DM患者肠道菌群的改变
对肥胖和瘦组间的研究发现，两者间的α多样性未发生显著变化，但属水平的Prevotella、Leptothrix和Tetragenococcus halophilus等菌在肥胖人群中升高，Parascardovia denticolens 菌降低。
为了验证T2DM对肠道菌群的影响，作者进一步比较了Ob-non-T2组、ObT2和瘦健康对照组的肠道菌。从PCoA结果可看出，三组间肠道菌群有明显差别(图3C)。虽然ObT2组的Shannon指数高于Ob-non-T2组(图3B)，但并未发现ObT2受试者和瘦健康对照组之间的α多样性指数有显著变化(图3A和图3B)。ObT2组的菌在门、目、科和属水平上显著变化，其中属水平上有20个菌与ObT2显著相关且相对含量>0.1%，（Escherichia coli和Parabacteroides distasonis等4个种升高，Faecalibacterium prausnitzii和Anaerostipes hadrus等16种菌降低，图4D）。
图3. Ⅱ型糖尿病对肥胖患者肠道细菌影响结果
4.肥胖和T2DM患者中病毒-细菌相关性降低
对细菌和病毒间进一步的相关性分析发现，肥胖组病毒和细菌的相关性相对于正常组降低(图4A,4B)，正显著相关的细菌-病毒中，瘦健康对照组中占有86.8%，而肥胖组中只有31.3%。由此可看出，肥胖不仅导致有相关性的细菌-病毒数量减少，正相关和负相关的比例也相应减少。而相关性数量的减少主要由Myoviridae, Siphoviridae和unclassified family与Firmicutes间相关性引起(图4A,4B)，特别是Streptococcus phage与宿主Streptococcus pneumoniae在瘦健康对照组间有强正相关性，但在肥胖组中显著降低。此外，还发现宿主为与代谢疾病相关假单胞菌的噬菌体与有益菌在瘦对照组中显著正相关。
与T2DM相关的细菌-病毒相关性分析结果显示，Ob-non-T2和ObT2组中显著负相关的数量相对于瘦健康对照组均增多，但ObT2组负相关的数目减少。噬菌体-细菌在不同组间分析的结果表明，噬菌体-病毒总相关性数量在ObT2组中减少，Ob-non-T2和ObT2组中负相关性数目增加。
图4.肠道细菌和病毒相关性分析结果
本研究首次揭示了肥胖人群肠道病毒的变化，也发现2型糖尿病可加重肥胖相关的病毒特征；此外，对HK和KM人群的研究也进一步表明地域因素对肠道病毒的影响，但肠道病毒在肥胖与T2DM的发病机制还有待进一步研究。
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