引用自N Engl J Med 2020; 383:180-181

麻省大学医学院和麻省总医院的研究人员于7月8日宣布发现了一种突破性的新基因治疗方案，用于治疗神经退行性疾病ALS。肌萎缩性侧索硬化症 （Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），也称卢伽雷（Lou Gehrig）病， 是一种由上下运动神经元慢性变性引起的异质性疾病，患者通常会在发病后5年之内会因呼吸衰竭而死亡。英国著名物理学家斯蒂芬•威廉•霍金在21岁的时候患上此病，这也导致了他之后的瘫痪与不幸离世。遗传因素占该疾病诱因的一半以上，有多达15％ 的ALS患者有ALS家族史或额颞痴呆家族史。在欧洲家族性ALS患者中， 编码超氧化物歧化酶1 （SOD1）的基因变异占家族性ALS患者的13％至20％， 而剩余绝大部分的家族性ALS患者具有C9orf72，TDP43和FUS基因变异的其中一种。

(引用自 www.als.org)

研究人员在1993年首次发现SOD1的基因突变与ALS相关，此后二十年转基因模型的不断发展使人们对有效的ALS治疗方案的提出保持乐观态度。已有证据表明，在SOD1小鼠模型中，人为调控 SOD1的表达可能对具有致病突变的ALS具有积极地治疗作用。初步证据表明，原始种SOD1的错误折叠可能会在运动神经元中产生类似于朊病毒的扩散，从而导致散发性ALS发病。

在期刊原文中，两组研究人员探讨了下调在ALS和SOD1突变患者中的SOD1表达的潜在治疗优势。Miller et al. 发表了鞘内注射tofersen的早期试验的结果，旨在利用这种反义寡核苷酸药物来降低突变型SOD1的表达。在该试验中，研究人员随机分配48位患者接受4种递增剂量的tofersen或无效对照剂之一。 虽然无法直接从该实验中测量药效，研究人员测量了包括脑脊液（CSF）中的SOD1表达水平和神经丝水平在内的指标以观察tofersen的初步治疗效果。测量结果显示高剂量组的脑脊液中SOD1水平有所降低；同时，接受了tofersen患者的脑脊液中神经丝水平也降低了，这说明了tofersen的靶向参与减少神经退行的治疗作用。

在事后分析中，研究人员根据与该疾病快速扩增相关的SOD1突变变异体存在与否，将患者分为两个亚组。研究结果表明，与未经快速扩增突变的患者相比，具有快速扩增突变的患者脑脊液中神经丝水平下降可能更大。如果这些发现在后续阶段的3期试验中得到证实，那么这项研究可能为一部分ALS人群带来第一种有效的基因治疗方法。另外，神经丝水平的降低也可能为将来的实验提供生物标记。

使用不同的基因沉默模型，Miller et al. 记录了一项概念验证性研究，涉及两名患者。这些患者接受鞘内注射一剂剂量包埋在靶向SOD1的腺相关病毒载体 （AAV） 中的micro-RNA。尽管这两位患者的脑脊液中SOD1蛋白水平均没有像先前实验中一样的实质性改变，其中一名患者标本的事后研究指出，脊髓组织中SOD1水平受到抑制。这项研究反映了病毒介导的鞘内注射microRNA治疗具有SOD1突变的患者ALS的潜力，但是需要进一步的工作来确定是否可以实现生物学和临床药效。

两项研究均表明了可能与单突变基因相关的神经退行性疾病精确治疗方法， 但是这些研究并不能提供足以证明药效的直接证据，并且基于功能状态量表的斜率（在ALS试验中广泛使用的一种指标）来预测进展速度可能并不准确。关于所有SOD1突变的致病性的问题尚未被解决。即使已发现有200多个基因变异与SOD1- ALS相关，但只有极少数人确定了部分基因变异的致病性。如果我们假设该方案仅限于治疗因SOD1折叠错误而导致ALS的患者，则将需要提供所有SOD1变体的致病性证据，以确保正确选择最有可能从治疗中受益的患者。错误折叠的SOD1引起散发性ALS的系统研究尚未建立，在没有此类证据的情况下，最好谨慎地推断超出遗传因素以外的发现或结论。

同时，遗传性ALS的其他疗法也处于早期的临床和临床前阶段。这些疗法包括将反义寡核苷酸治疗用与治疗ALS、C9orf72和遗传修饰因子ATXN2相关的和额颞痴呆。这些进展标志着ALS基因治疗的新开端，为患有这种致命疾病的患者提供了新的希望。

Reference：
1. Ryan M, Heverin M, McLaughlin RL, Hardiman O. Lifetime risk and heritability of amyotrophic lateral sclerosis. JAMA Neurol 2019;76:1367-1374.
2. Project MinE ALS Sequencing Consortium. Project MinE: study design and pilot analyses of a large-scale whole-genome sequencing study in amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Hum Genet 2018;26:1537-1546.
3. Rosen DR, Siddique T, Patterson D, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993;362:59-62.
4. Gurney ME, Pu H, Chiu AY, et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation. Science 1994;264:1772-1775.
5. McCampbell A, Cole T, Wegener AJ, et al. Antisense oligonucleotides extend survival and reverse decrement in muscle response in ALS models. J Clin Invest 2018;128:3558-3567.
6. Foust KD, Salazar DL, Likhite S, et al. Therapeutic AAV9-mediated suppression of mutant SOD1 slows disease progression and extends survival in models of inherited ALS. Mol Ther 2013;21:2148-2159.
7. McAlary L, Plotkin SS, Yerbury JJ, Cashman NR. Prion-like propagation of protein misfolding and aggregation in amyotrophic lateral sclerosis. Front Mol Neurosci 2019;12:262-262.
8. Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ, et al. Phase 1–2 trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2020;383:109-119.
9. Mueller C, Berry JD, McKenna-Yasek DM, et al. SOD1 suppression with adeno-associated virus and microRNA in familial ALS. N Engl J Med 2020;383:151-158.
10. Westeneng HJ, Debray TPA, Visser AE, et al. Prognosis for patients with ALS: development and validation of a personalised prediction model. Lancet Neurol 2018;17:423-433.