基因疗法，也叫基因治疗（gene therapy）是指利用分子生物学手段，将核酸导入患者体内，使其表达基因产物（如蛋白质），或对患者基因进行编辑，从而达到治疗疾病的目的。过去的几年中，基因治疗对遗传疾病和癌症表现出惊人的功效，使得社会公众都加入到了对基因治疗的认知热潮之中。
近日，我国基因治疗领域专家、上海交通大学蔡宇伽教授对我国基因疗法的发展做了详细概述，并在Nature子刊上发文，题目为“An overview of development in gene therapeutics in China”。借此，对基因疗法做了简要概述。
由来已久的基因疗法
实际上，基因治疗的最早尝试可追溯到1970年的一场未经批准的临床治疗，当时美国医生斯坦利·科恩（Stanley Cohen）试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，该尝试以失败告终。
随后科学家们试图通过引入正常基因组替换突变基因组的方式，达到治疗目的。但在基因疗法的早期阶段，一直没有出现将外源基因传递给人类细胞的有效工具。直到20世纪80年代末，病毒载体兴起。相应的公共监管体制也在那时候建立起来，并在90年代起正式批准基因疗法用于人体临床试验。
1990年，美国国家食品药品监督管理局正式批准了第一个基因治疗临床试验，美国国立卫生研究院进行了世界上首次人体基因治疗的临床试验。一名年仅4岁患有先天性腺苷脱氨酶缺乏症的小女孩，经过基因治疗技术导入正常的腺苷脱氨酶基因，患儿的免疫能力得以提高，获得了明显的治疗效果。这项临床试验的成功成为当今生物医学发展最重要的篇章。此后，世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。
然而，在1999年，美国一位18岁少年Jesse Gelsinger进行了针对先天性鸟氨酸转甲酰酶缺陷症的基因疗法临床试验后，体内产生了严重的免疫反应，并于4天后去世。这名18岁少年成为了首名死于基因疗法临床试验的患者。基因疗法因此遭受重创，人们对基因治疗的热情骤然间降至冰点。
随后的2002年底到2003年，法国巴黎Necker儿童医院报道重症联合免疫缺陷综合征（SCID-X1）接受基因治疗的患者中，有2例出现了类白血病样症状。这次又一次引发了公众对基因治疗安全性危机的大讨论。从此，人们对基因治疗的期望跌到了低谷，基因治疗临床试验也因此受到了更严格的监管。
直到2012年，欧洲药品管理局（EMA）批准UniQure公司的基因治疗药物Glybera。尽管该药在2014年正式上市后，商业化道路上并不成功，于2017年退出市场，但它作为西方国家第一个基因治疗产品，彻底打开了基因疗法的大门。
在之后的几年中，几种基因治疗产品相继涌入市场。2016年，葛兰素史克（GSK）的Strimvelis在欧洲获批上市；2017年，诺华（Novartis）和吉利德（Gilead）分别在美国获批上市的CAR-T疗法Kymriah、Yescarta，以及Spark Therapeutics公司一款基于AAV载体的基因疗法药物Luxturna，等等。
随后科学家们试图通过引入正常基因组替换突变基因组的方式，达到治疗目的。但在基因疗法的早期阶段，一直没有出现将外源基因传递给人类细胞的有效工具。直到20世纪80年代末，病毒载体兴起。相应的公共监管体制也在那时候建立起来，并在90年代起正式批准基因疗法用于人体临床试验。
1990年，美国国家食品药品监督管理局正式批准了第一个基因治疗临床试验，美国国立卫生研究院进行了世界上首次人体基因治疗的临床试验。一名年仅4岁患有先天性腺苷脱氨酶缺乏症的小女孩，经过基因治疗技术导入正常的腺苷脱氨酶基因，患儿的免疫能力得以提高，获得了明显的治疗效果。这项临床试验的成功成为当今生物医学发展最重要的篇章。此后，世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。
然而，在1999年，美国一位18岁少年Jesse Gelsinger进行了针对先天性鸟氨酸转甲酰酶缺陷症的基因疗法临床试验后，体内产生了严重的免疫反应，并于4天后去世。这名18岁少年成为了首名死于基因疗法临床试验的患者。基因疗法因此遭受重创，人们对基因治疗的热情骤然间降至冰点。
随后的2002年底到2003年，法国巴黎Necker儿童医院报道重症联合免疫缺陷综合征（SCID-X1）接受基因治疗的患者中，有2例出现了类白血病样症状。这次又一次引发了公众对基因治疗安全性危机的大讨论。从此，人们对基因治疗的期望跌到了低谷，基因治疗临床试验也因此受到了更严格的监管。
直到2012年，欧洲药品管理局（EMA）批准UniQure公司的基因治疗药物Glybera。尽管该药在2014年正式上市后，商业化道路上并不成功，于2017年退出市场，但它作为西方国家第一个基因治疗产品，彻底打开了基因疗法的大门。
在之后的几年中，几种基因治疗产品相继涌入市场。2016年，葛兰素史克（GSK）的Strimvelis在欧洲获批上市；2017年，诺华（Novartis）和吉利德（Gilead）分别在美国获批上市的CAR-T疗法Kymriah、Yescarta，以及Spark Therapeutics公司一款基于AAV载体的基因疗法药物Luxturna，等等。
▲ 全球批准的基因疗法药物
国内基因疗法的发展布局
尽管基因疗法最初于国外被开发并展开研究，但从上图中不难发现，世界上首先基因治疗产品其实出现在中国。在基因疗法发展的历史长河上，中国早在1991年就对B型血友病患者展开了世界上第二次的基因治疗临床试验，并于2003年批准获得了世界上第一个基因治疗产品今又生（Gendicine）。随后在约20年的时间里，中国在基因疗法领域方面做出了不断的努力。
▲ 中国基因疗法的里程碑
就目前而言，我国针对基因疗法领域正在进行的临床试验多达20余项（如下图所示）；针对的适应症有A/B型血友病、β-地中海贫血、转移性非小细胞肺癌、食道癌、Leber遗传性视神经病变(LHON)、自身免疫性缺陷疾病以及各种实体瘤。
▲ 中国正在进行的基因治疗临床试验
随着基因疗法的布局和发展，运用于基因疗法的各类技术也得到了不断地提升，并实现了突破；与此同时，相应的监管机制和法规条款也在不断更新。
下篇，将为大家继续介绍基因疗法相关技术的发展突破以及监管体系发展的新情况！
下篇，将为大家继续介绍基因疗法相关技术的发展突破以及监管体系发展的新情况！
2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来未有的深度技术交流及成功经验分享。
参考资料：
1.An overview of development in gene therapeutics in China
